Emofilia: cause, sintomi, diagnosi e terapie

Che cos'è l'emofilia

L'emofilia è la più nota tra le coagulopatie ereditarie e consiste in un difetto del normale processo di coagulazione del sangue, dovuto all'assenza, alla carenza o alla ridotta funzionalità di uno dei "fattori della coagulazione", cioè delle proteine che permettono all'organismo di arrestare un sanguinamento.

I fattori della coagulazione sono proteine circolanti che, insieme alle piastrine e alla parete dei vasi, mantengono il sangue fluido quando deve scorrere e lo fanno coagulare quando serve. L'equilibrio è delicato in entrambe le direzioni: un'attivazione eccessiva può portare alla formazione di trombi che ostruiscono i vasi, mentre una quantità insufficiente di fattori funzionanti impedisce di chiudere efficacemente una lesione, con perdite di sangue prolungate da ferite, articolazioni, muscoli od organi interni.

Nell'emofilia il coagulo iniziale si forma, ma resta fragile e non regge: per questo il sanguinamento non è tanto immediato quanto prolungato e recidivante, e può ricomparire a distanza di ore da un trauma o da un intervento.

Perché colpisce quasi solo i maschi

È il punto più frequentemente frainteso dell'intera malattia e merita una spiegazione precisa. I geni che contengono le istruzioni per produrre i fattori VIII e IX si trovano sul cromosoma X, uno dei due cromosomi che determinano il sesso.

Le femmine hanno due cromosomi X. Se una copia del gene è difettosa, l'altra è di norma in grado di produrre una quantità di fattore sufficiente: la donna è quindi in genere portatrice e non manifesta la malattia in forma grave. I maschi, invece, hanno un solo cromosoma X, ereditato dalla madre, e un cromosoma Y: se quell'unico X porta il gene difettoso non esiste una copia di riserva, e la malattia si manifesta pienamente. Ecco perché l'emofilia colpisce quasi esclusivamente i maschi.

Dalla trasmissione derivano alcune conseguenze pratiche. Una donna portatrice ha, a ogni gravidanza, una probabilità del cinquanta per cento di trasmettere il cromosoma X alterato: i figli maschi che lo ricevono saranno emofilici, le figlie femmine che lo ricevono saranno a loro volta portatrici. Un uomo emofilico, invece, non trasmette mai la malattia ai figli maschi, perché a loro passa il cromosoma Y, ma tutte le sue figlie femmine saranno portatrici.

Va però corretta una semplificazione ancora diffusa: portatrice non equivale sempre ad asintomatica. Per un fenomeno di inattivazione casuale di uno dei due cromosomi X, una parte delle portatrici ha livelli di fattore ridotti e può presentare sanguinamenti significativi, mestruazioni molto abbondanti, emorragie dopo il parto o dopo interventi. Quando i livelli sono chiaramente bassi si parla oggi, a pieno titolo, di donne con emofilia, e vanno seguite come tali. Le portatrici meritano quindi un dosaggio del fattore e non vanno considerate a priori esenti da rischio.

Infine, in una quota non piccola di casi - intorno a un terzo - non esiste alcuna storia familiare: la mutazione è comparsa ex novo. L'assenza di casi in famiglia non esclude la diagnosi.

Emofilia A ed emofilia B

A seconda del fattore mancante si distinguono due forme. L'emofilia A, di gran lunga la più frequente, dipende dal deficit del fattore VIII. L'emofilia B, chiamata anche malattia di Christmas dal cognome del primo paziente descritto, dipende dal deficit del fattore IX ed è circa cinque volte più rara. Sintomi, complicanze e impostazione generale della terapia sono sovrapponibili; cambia il fattore da somministrare.

Il deficit del fattore XI, un tempo definito emofilia C, viene oggi classificato a parte: è molto più raro, si trasmette in modo diverso, colpisce entrambi i sessi e ha un quadro clinico decisamente più lieve e meno prevedibile.

La gravità non dipende dal tipo ma dal livello residuo di fattore nel sangue, espresso in percentuale rispetto alla norma. Si parla di forma grave quando l'attività è inferiore all'uno per cento, di forma moderata tra l'uno e il cinque per cento, di forma lieve tra il cinque e il quaranta per cento. Nella forma grave i sanguinamenti possono comparire spontaneamente, senza alcun trauma; nella forma lieve emergono soltanto in occasione di interventi chirurgici, estrazioni dentarie o traumi importanti, tanto che la diagnosi arriva a volte in età adulta.

I sintomi

La manifestazione più caratteristica dell'emofilia grave è l'emartro, cioè il sanguinamento all'interno di un'articolazione, tipicamente ginocchia, caviglie e gomiti. L'articolazione si gonfia, diventa calda, dolente e difficile da muovere; il bambino piccolo, che non sa spiegarsi, smette semplicemente di usare l'arto. Gli emartri ripetuti nella stessa sede danneggiano progressivamente la cartilagine e portano all'artropatia emofilica, con dolore cronico e limitazione dei movimenti: prevenirli è l'obiettivo principale della terapia moderna.

Sono frequenti anche i sanguinamenti nei muscoli profondi, che si presentano come tumefazioni dolorose e possono comprimere nervi e vasi, i lividi estesi e in rilievo, il sanguinamento prolungato dopo estrazioni dentarie o interventi, il sanguinamento dalle gengive e dal naso, la presenza di sangue nelle urine.

Le emorragie più temibili, seppure rare, sono quelle intracraniche: per questo qualsiasi trauma cranico in una persona con emofilia, anche apparentemente lieve, va valutato con urgenza in ambiente medico, senza attendere la comparsa di sintomi.

Nei neonati e nei bambini piccoli i primi segnali possono essere un sanguinamento prolungato dopo la caduta del cordone ombelicale o dopo le prime vaccinazioni, ematomi sproporzionati rispetto alle cadute dei primi passi, o sanguinamento dalla bocca dopo la comparsa dei denti.

La diagnosi

Il percorso diagnostico parte dalla storia personale e familiare dei sanguinamenti, esplorata in modo sistematico, e prosegue con gli esami di primo livello della coagulazione. Nell'emofilia il tempo di tromboplastina parziale attivata, indicato con la sigla aPTT o PTT, risulta allungato, mentre il tempo di protrombina, il numero delle piastrine e il fibrinogeno sono normali.

Un aPTT allungato non basta però a fare diagnosi: lo stesso risultato si osserva nel deficit di vitamina K, nelle malattie del fegato, in presenza di anticoagulanti, in alcune condizioni autoimmuni e nella malattia di von Willebrand. Inoltre nelle forme lievi l'aPTT può essere solo di poco alterato o addirittura normale.

La diagnosi si pone con il dosaggio specifico dell'attività del fattore VIII e del fattore IX, che identifica la forma e ne quantifica la gravità. Si affianca lo studio genetico, utile per confermare la mutazione, per identificare le portatrici in famiglia e per la consulenza genetica. Nel corso del trattamento viene periodicamente ricercata la presenza di inibitori, cioè di anticorpi che l'organismo può sviluppare contro il fattore somministrato rendendolo inefficace: è la complicanza più impegnativa della terapia sostitutiva e richiede strategie dedicate.

Le terapie e la profilassi

Il trattamento dell'emofilia è cambiato profondamente. Il plasma fresco congelato e i crioprecipitati, che rappresentavano la base della terapia nei decenni passati, non sono più il trattamento di riferimento nei Paesi in cui sono disponibili prodotti più sicuri ed efficaci.

Oggi si utilizzano concentrati del fattore carente, in gran parte ottenuti per via ricombinante, cioè prodotti in laboratorio con tecniche di ingegneria genetica e quindi privi del rischio di trasmissione di infezioni virali che aveva segnato tragicamente la storia di questa malattia. Accanto ai prodotti tradizionali sono disponibili concentrati a emivita prolungata, che restano attivi più a lungo e riducono sensibilmente il numero di somministrazioni endovenose necessarie.

Per l'emofilia A si sono affiancate terapie non sostitutive: in particolare gli anticorpi bispecifici, molecole che imitano la funzione del fattore VIII mettendo in contatto altri due fattori della coagulazione. Si somministrano per via sottocutanea, con cadenza anche settimanale o più distanziata, funzionano anche nei pazienti che hanno sviluppato inibitori e hanno ridotto in modo consistente il peso quotidiano della malattia, soprattutto nei bambini, per i quali l'accesso venoso ripetuto era un problema rilevante. Sono in uso o in avanzata valutazione anche altri approcci che agiscono riequilibrando il sistema della coagulazione, e la terapia genica ha ottenuto le prime approvazioni per pazienti selezionati.

Il vero cambiamento culturale, però, riguarda la profilassi. Non si tratta più di curare l'emorragia quando si verifica, ma di somministrare il trattamento in modo regolare e programmato per mantenere costantemente un livello di fattore sufficiente a prevenirla. La profilassi iniziata precocemente nell'infanzia ha permesso a una generazione di pazienti di crescere senza gli emartri ripetuti che in passato portavano quasi inevitabilmente a gravi danni articolari, e ha reso possibile una vita scolastica, lavorativa e sportiva sostanzialmente normale.

Nelle forme lievi possono essere sufficienti provvedimenti mirati in occasione di interventi o traumi: la desmopressina, che nell'emofilia A lieve stimola il rilascio del fattore VIII già presente nell'organismo, e gli antifibrinolitici, utili soprattutto per i sanguinamenti delle mucose e in odontoiatria. Sono farmaci che vanno prescritti e testati preventivamente dallo specialista, non usati di iniziativa.

La presa in carico avviene nei Centri emofilia, che seguono il paziente per tutta la vita e coordinano ematologo, ortopedico, fisioterapista, odontoiatra e psicologo. L'addestramento del paziente o dei genitori all'autosomministrazione a domicilio è parte integrante del percorso.

Vivere con l'emofilia

Con una diagnosi precoce, la profilassi e il collegamento con un centro di riferimento, l'aspettativa di vita delle persone con emofilia nei Paesi dove queste cure sono accessibili si è avvicinata a quella della popolazione generale. Le vecchie affermazioni sulla scarsa sopravvivenza dei pazienti emofilici appartengono a un'epoca precedente ai concentrati sicuri e alla profilassi e non descrivono più la realtà attuale.

Restano alcune attenzioni quotidiane: evitare i farmaci antinfiammatori che interferiscono con le piastrine senza averne parlato con il medico, non ricorrere a iniezioni intramuscolari, curare la salute dei denti per ridurre la necessità di interventi, praticare attività fisica scegliendo discipline a basso rischio di traumi - il nuoto è l'esempio classico - e mantenere un buon tono muscolare, che protegge le articolazioni. È utile portare con sé un documento che segnali la condizione e i riferimenti del centro.

Quando rivolgersi al medico

Vanno segnalati al medico sanguinamenti sproporzionati rispetto alla causa, lividi estesi e in rilievo che compaiono facilmente, sanguinamenti che riprendono a distanza di ore dopo un intervento o un'estrazione dentaria, articolazioni che si gonfiano e diventano dolenti senza un trauma chiaro, mestruazioni molto abbondanti e prolungate. Nelle persone con diagnosi nota, ogni trauma cranico, ogni emartro e ogni sanguinamento che non si arresta richiedono il contatto immediato con il centro di riferimento o con il pronto soccorso.

Le informazioni contenute in questa guida hanno finalità divulgativa e non sostituiscono il parere del medico. Per la diagnosi e la terapia rivolgiti al tuo medico curante o a un ematologo.